Thuốc tiêm là loại thuốc rất khó để bào chế, rất khó để sản xuất, rất khó để bảo quản và rất khó để sử dụng. Tại sao lại vậy?
Vì khi sử dụng thuốc tiêm mà không đạt chất lượng, chỉ cần rút kim tiêm ra là bệnh nhân có thể mất luôn tính mạng. Vì vậy, để nghiên cứu ra được một thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền thì cần rất nhiều thời gian, tiền bạc và công sức. Với nhiều Dược sĩ R&D, việc tạo ra 1 thuốc viên, một thuốc uống thì quá đơn giản; còn nghiên cứu để tạo ra một thuốc tiêm thì thật là một thách thức. Trong bài viết này, mình sẽ chỉ cho các bạn cách để làm được một thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền.
Ra trường được vài năm, mình cũng có rất nhiều đề tài về thuốc tiêm, tiêm truyền. Có thuốc đã có số đăng ký (Marketing Authorisation) và đang được sử dụng ở rất nhiều bệnh viện trên toàn quốc, có thuốc nghiên cứu mãi vẫn chưa đạt, nhưng mình vẫn xin được chia sẻ những kinh nghiệm thực tế của mình. Chắc sẽ giúp ích cho các bạn một phần nào.
Bài viết này sẽ có những nội dung sau đây nhé:
-
Giới thiệu tổng quan về thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
-
Kiểm tra nguyên liệu, tá dược cho thuốc tiêm thuốc tiêm truyền
-
Tiêu chuẩn thành phẩm của thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
-
Xây dựng công thức cho một thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
-
Xây dựng quy trình bào chế cho thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
-
Các giai đoạn sau: Nghiên cứu độ ổn định, nộp hồ sơ đăng ký, triển khai sản xuất, nghiên cứu độ ổn định trên quy mô sản xuất …
Giờ thì đi lần lượt qua các nội dung trên. Mình tin rằng sau khi đọc hết 6 mục trên thì bạn sẽ hoàn toàn tự tin để nghiên cứu một thuốc tiêm mới.
1. Giới thiệu tổng quan về thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
Theo định nghĩa của DĐVN thì:
Thuốc tiêm là các dung dịch, hỗn dịch hoặc nhũ tương vô khuẩn, để tiêm vào cơ thể bằng các đường tiêm khác nhau.
Thuốc tiêm truyền là dung dịch nước hoặc nhũ tương dầu trong nước vô khuẩn, không có chất gây sốt, không có nội độc tố vi khuẩn, không chứa chất sát khuẩn, thường đẳng trương với máu, dùng để tiêm truyền tĩnh mạch với thể tích lớn và tốc độ chậm.
Theo Dược điển Anh (BP 2020):
Parenteral preparations are sterile preparations intended for administration by injection, infusion or implantation into the human or animal body.
“Thuốc tiêm là thuốc vô trùng được dùng để tiêm, truyền hoặc cấy vào cơ thể người hoặc động vật”
Parenteral preparations may require the use of excipients, for example to make the preparation isotonic with respect to blood, to adjust the pH, to increase solubility, to prevent deterioration of the active substances or to provide adequate antimicrobial properties, but not to adversely affect the intended medicinal action of the preparation or, at the concentrations used, to cause toxicity or undue local irritation.
“Thuốc tiêm có thể yêu cầu sử dụng các tá dược, ví dụ các tá dược để tạo đẳng trương ngang với máu, điều chỉnh pH, tăng độ tan, chống sự hỏng dược chất hoặc chất bảo quản, nhưng không được gây ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc, gây độc hoặc kích ứng tại chỗ.”
Như vậy, việc xây dựng công thức thuốc tiêm sẽ là lựa chọn các tá dược kết hợp để đảm bảo đẳng trương với máu (isotonic), điều chỉnh pH, tăng độ tan và ngăn chặn sự mất hàm lượng (chất chống oxy hóa) của dược chất.
Cần chú ý thêm là thuốc tiêm đều là dạng thuốc kê đơn, việc tuân thủ theo thông tư về xuất xứ công thức là chắc chắn: Cùng dược chất, hàm lượng, dạng bào chế với các thuốc đang được lưu hành tại các nước tham chiếu và các nước SRA. Các bạn đọc thêm trong bài viết này của mình nhé: Link bài viết
2. Kiểm tra nguyên liệu, tá dược cho thuốc tiêm thuốc tiêm truyền
Mình xin được gọi tắt 2 dạng thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền thành một tên là thuốc tiêm.
Để đảm bảo đầu ra thuốc tiêm đạt yêu cầu chất lượng, thì đầu vào là một yếu tố rất quan trọng Dược chất và Tá dược phải là loại sử dụng cho thuốc tiêm.
– Vế tá dược: Phải là tá dược dùng cho thuốc tiêm, trong COA có thêm các chỉ tiêu chứng minh dùng cho thuốc tiêm thì tốt nhất: Nội độc tố, giới hạn vi sinh.….
– Về dược chất: Rất là quan trọng, ngoài các chỉ tiêu cần phải đạt theo dược điển, dược chất còn cần đạt thêm ít nhất 2 chỉ tiêu là Nội độc tố (Bacterial Endotoxins) và Giới hạn vi sinh (Total Aerobic Microbial Count, Total Yeasts and Moulds Count, E. Coli) hoặc vô khuẩn (Sterility test). Các bạn có thể xem video này để học cách kiểm tra một COA nhé: Link video
Ví dụ về COA của một dược chất có 2 chỉ tiêu trên:
3. Tiêu chuẩn thành phẩm của thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
Trước khi xây dựng công thức, mình cần tìm hiểu yêu cầu của một thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền trước:
Theo Dược điển Việt Nam: Phụ Lục 1.19. Thuốc tiêm, Thuốc tiêm truyền
Thuốc tiêm cần đạt các yêu cầu sau đây:
– Cảm quan
– Độ trong
– Thể tích
– Thử độ vô khuẩn
– Nội độc tố
– Chất gây sốt
– Đồng đều hàm lượng
– Và các yêu cầu trong chuyên luận riêng: Ít nhất cũng có thêm chỉ tiêu định tính, pH, hàm lượng.
Thuốc tiêm truyền cần đạt thêm các yêu cầu về đẳng trương.
Như vậy, quan trọng nhất của chúng ta sẽ là làm sao xây dựng được công thức giúp thuốc tiêm đạt được chỉ tiêu Hàm lượng, pH, đẳng trương; thuốc ổn định theo thời gian cũng như không sinh tạp chất. Xây dựng được quy trình để thuốc đạt các chỉ tiêu theo yêu cầu chung: Vô khuẩn, vi sinh, nội độc tố, thể tích ….
4. Xây dựng công thức cho một thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
Việc xây dựng công thức bào chế thì cũng giống như đặt câu hỏi vậy:
– Làm sao để thuốc đạt hàm lượng? => tính toán đúng dạng muối/base của dược chất đưa vào vào công thức.
– Làm sao để thuốc đẳng trương? Đưa được giá trị Osmolality về giá trị ngang với huyết tương: Bằng cách thêm NaCl, Glucose, Dextrose ….
– Làm thế nào để thuốc đạt chỉ tiêu pH? Thêm acid, base, hệ đệm…
– Làm thế nào để thuốc đạt tạp chất liên quan? Thêm các chất ổn định, các chất chống oxy hóa nếu cần.
… Và còn nhiều câu hỏi khác nữa. Nhưng quan trọng nhất là 2 chỉ tiêu pH và đẳng trương, mình sẽ hướng dẫn cho các bạn làm thế nào để có thể điều chỉnh được 2 chỉ tiêu này.
Giờ thì bắt đầu xây dựng công thức thuốc tiêm:
Không giống như các dạng bào chế khác, thuốc tiêm thường được công khai khối lượng của từng tá dược trong công thức. Việc này giúp ích rất nhiều khi bạn nghiên cứu thuốc tiêm. Nhiều khi bạn chỉ cần kiểm tra qua và mang luôn công thức đi bào chế. Ví dụ như trên cơ sở dữ liệu của Mỹ Dailymed: Hầu như sẽ công khai công thức, như thuốc tiêm Midazolam trong hình dưới chẳng hạn.
Nếu đã có công thức thì dễ dàng rồi. Khỏi cần suy nghĩ nhiều, kiểm tra lại xem có đăng trương không là được.
Ngoài ra bạn có thể tìm các công thức có sẵn trong các nghiên cứu, patent trên thế giới. Các bạn có thể tham khảo các link trong bài viết này để tìm kiếm các nghiên cứu đó nhé: Link bài viết
Ngoài ra, mình còn có một quyển sách này có rất nhiều công thức của thuốc tiêm. Mình cũng hay lấy luôn công thức trong đó đi bào chế. Mình có chia sẻ trên Pharma Labs (fb page): Các bạn sang đó để tải về nhé. Sách có gần như đầy đủ các thuốc thông dụng, có công thức, tá dược và lượng của từng loại luôn.
Giờ nếu không có sẵn công thức thì sao?
Mình hay dựa vào các tá dược có sẵn trong hướng dẫn sử dụng trên cơ sở dữ liệu thuốc của các cơ quan quản lý dược các nước tham chiếu. Sau đó tính toán lượng cho từng loại tá dược. Tập trung chủ yếu vào giải quyết 2 vấn đề đẳng trương và pH, vì đây mới là công thức sơ bộ mà. Với những tá dược tăng độ tan, chất bảo quản, chất chống oxy hóa thì sẽ tính toán tùy vào dược chất. Sau đây là vid sụ về thuốc không có lượng của từng tá dược:
Ví dụ như với thuốc Bupivacaine 0.5%w/v solution for injection trên EMC: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3619/smpc#EXCIPIENTS
Danh sách tá dược chỉ có những tá dược sau:
6.1 List of excipients: Sodium chloride, Sodium hydroxide, Water for injections.
Như vậy, trong công thức Bupivacaine tiêm, thì chỉ có tá dược Sodium chloride để điều chỉnh độ đẳng trương và Sodium hydroxide để điều chỉnh pH. Vậy lượng Sodium chloride và Sodium hydroxide là bao nhiêu? Sau đây mình sẽ chỉ cho các bạn.
Với tá dược đẳng trương:
– Có rất nhiều dung dịch đẳng trương như NaCl 0,9%, Glucose 5% … Vậy tại sao với mỗi lượng chất nó lại có sự đẳng trương khác nhau? Sự đẳng trương được xác định từ áp suất thẩm thấu, khi áp suất của dung dịch ngang bằng với áp suất thẩm thấu của huyết tương (285 mOsm/kg). Áp suất thẩm thấu sẽ phụ thuốc vào số lượng ion và phân tử có trong dung dịch. Ví dụ 1 mol NaCl (58,5 g) khi hòa tan vào 1000g nước sẽ tạo ra dung dịch 2000 mOsm, vì một mol NaCl sẽ tạo ra 2 mol ion (1 mol Na+ và 1 mol Cl-).
Công thức tính lượng của 1 chất đẳng trương với bao nhiêu gram được tính như sau:
X = (0,52 x M)/ (1.86 x i)
Trong đó:
X là số gram chất hòa tan trong 1000 gram nước để tạo ra dung dịch đẳng trương.
M là khối lượng phân tử của chất.
i là hệ số phân lý tương ứng với các giá trị sau:
- Chất không phân ly hoặc chất ít phân ly: i = 1,0
- Chất phân ly thành 2 ion: i = 1,8
- Chất phân ly thành 3 ion: i = 2,6
- Chất phân ly thành 4 ion: i = 3,4
- Chất phân ly thành 5 ion: i = 4,2
Ví dụ với NaCl: X= (0,52 x 58,5)/(1,86×1,8)= 9,086 gram
Giờ thì tính lượng tá dược, dược chất sẽ tương ứng với bao nhiêu gram NaCl hoặc Glucose.
Với NaCl trước: Y= (58,5 x i)/(M x 1,8)
Trong đó
- Y là lượng NaCl tương ứng với 1 gram dược chất, tá dược so sánh.
- i là hệ số phân ly của dược chất, tá dược so sánh
- M là khối lượng phân tử của dược chất, tá dược so sánh.
Tương tự với Glucose: Z= (180 x i)/(M x 1)
Trong đó
- Z là lượng Glucose tương ứng với 1 gram dược chất, tá dược so sánh.
- i là hệ số phân ly của dược chất, tá dược so sánh
- M là khối lượng phân tử của dược chất, tá dược so sánh.
Hai công thức được tham khảo trong quyển: Ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems 8th edition của tác giả: Howard C. Ansel, Loyd V Allen, Nicholas G. Popovich. Trong Chapter 17: Special solutions and suspensions thuộc section VII. Sterile Dosage Forms and Delivery Systems: Từ trang 543 tới trang 546.
Quay lại ví dụ Bupivacaine 0,5% ở trên. Vì dùng NaCl làm chất đẳng trương nên chúng ta quy về NaCl 0,9% là dung dịch đẳng trương (9g/ 1000g nước). Lượng dược chất và tá dược sinh ra bao nhiêu mol phân tử và ion thì cũng ta sẽ giảm đi bấy nhiêu lượng NaCl. Ở ví dụ này lượng NaOH để điều chỉnh pH là ít, nên bỏ qua. Ta chỉ tính lượng dược chất.
Lượng Bupivacaine tương ứng với 1 gram NaCl là:
Y = (58,5 x 1,8)/(324,9 x 1.8)= 0,18 gram. Vậy 0,5% tương ứng 5g Bupivacaine HCl/ 1000g nước => chiếm mất 5 x 0,18 = 0,9g NaCl. Vậy lượng NaCl thêm vào chỉ là 8,1 g nữa là sẽ được dung dịch đẳng trương.
Giờ thì tới việc điều chỉnh pH:
– Bước 1: Kiểm tra khoảng giới hạn của pH (Dược điển, tài liệu NSX, các nghiên cứu).
– Bước 2: Thực hiện bào chế với đầy đủ dược chất, tá dược với khoảng 95% nước.
– Bước 3: Đo pH của dung dịch, nếu nằm trong khoảng giá trị giới hạn thì sẽ không cần phải điều chỉnh. Nếu nằm ngoài thì cần điều chỉnh bằng dung dịch NaOH hoặc HCl đã pha loãng. Từ đó xác định lượng acid – base cần thêm vào cho những lần bào chế tới hoặc thêm luôn vào dung dịch trước trị điều chỉnh pH.
Tóm lại: pH chỉ điều chỉnh được khi chuyển sang bước pha chế.
5. Xây dựng quy trình bào chế cho thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền
Việc bào chế để đảm bảo vô khuẩn thì mình sẽ không nhắc tới ở đây, vì nó thuộc về nhà xưởng và thao tác. Mình sẽ nói rõ về cách pha, thứ tự pha chế của các tá dược, dược chất.
Với một công thức điển hình như sau:
- Dược chất A
- Tá dược đẳng trương B
- Hệ đệm C
- Tá dược chống oxy hóa D
- Tá dược bảo quản E
- Tá dược điều chỉnh pH F
- Nước cất pha tiêm vừa đủ x ml.
Một số nguyên tắc khi pha tiêm:
- Chất nào dễ tan pha trước, chất nào khó tan pha sau
- Chất để bảo vệ dược chất sẽ pha trước dược chất
- Các chất dễ bay hơi, pha dầu thường pha cuối cùng.
Với ví dụ điển hình bên trên thì mình sẽ hay pha như sau: 90% nước >> B >> C >> D >> A >> E rồi dùng F để điều chỉnh pH.
Ví dụ với thuốc tiêm như trong hình dưới:
Phân tích:
– Bupivacaine Hydrochloride và Epinephrine Bitartarate là dược chất
– Sodium Metabisulfite là tá dược chống oxy hóa
– Citric Acid Anhydrous là tá dược điều chỉnh pH (vì pH muốn chuyển về 3.3 – 5.5)
– Methyl Paraben là tá dược bảo quản (tá dược này khó tan, phải tăng nhiệt độ lên tới 80 độ C để hòa tan).
– Nitrogen Gas là khí dùng để loại bỏ oxy ra khỏi dung dịch tiêm
– Sodium Chloride là tá dược điều chỉnh độ đẳng trương
– Sodium Hydroxide và Hydrochloric Acid dùng điều chỉnh pH.
– Water for Injection là dung môi pha tiêm.
Cách pha chế:
– Cho khoảng 30% nước vào bình pha chế, tăng nhiệt độ lên khoảng 70°C – 80°C.
– Hòa tan hoàn toàn Methyl Paraben.
– Làm mát dung dịch xuống khoảng 30°C – 40°C, thêm từ từ 60% nước, tránh Methyl Paraben kết tủa lại.
– Hòa tan hoàn toàn Sodium chloride, Citric Acid Anhydrous, Sodium Metabisulfite.
– Sục khí Nitrogen trong 15 – 30 phút để đuổi hoàn toàn lượng oxy hòa tan trong dung dịch.
– Thêm dược chất Bupivacaine Hydrochloride và Epinephrine Bitartarate, khuấy cho tan hoàn toàn, trong khi khuấy vẫn duy trì sục khí Nitrogen.
– Đo pH của dung dịch.
– Dùng Sodium Hydroxide và Hydrochloric Acid để điều chỉnh pH nếu cần. Vừa điều chỉnh, vừa đo pH. (kỹ thuật làm thì khi vào sản xuất bạn khác rõ).
– Thêm Nước vừa đủ thể tích. Tiếp tục sục khí Nitrogen sau phi pha và trong khi đóng thuốc.
Trên đây là một quy trình điển hình của sản xuất thuốc tiêm, với khá đầy đủ các loại tá dược cần thiết.
6. Các giai đoạn sau: Nghiên cứu độ ổn định, nộp hồ sơ đăng ký, triển khai sản xuất, nghiên cứu độ ổn định trên quy mô sản xuất …
Phần này thì tương tự như những thuốc khác, mình xin phép không nhắc đến nhiều. Chỉ có 3 chú ý như sau:
- Nếu lọ là thủy tinh hoặc đóng ống thủy tinh: Tủ độ ổn định chỉ cần kiểm soát nhiệt độ (30 hoặc 40 độ), không cần kiểm soát hàm ẩm.
- Cỡ lô pilot luôn là 10% cỡ lô sản xuất (không cần 100.000 đơn vị như thước viên).
- Sản xuất thử nghiệm trên Nhà Máy nên bắt đầu với cỡ lô nhỏ nhất có thể.
Trên đây là bài chi sẻ của mình về xây dựng công thức và quy trình sản xuất thuốc tiêm. Các bạn thấy hay thì nhớ like và share nhé.
Like fanpage Pharma Labs để theo dõi các thông tin cập nhật nhất: Pharma Labs
Subcribe kênh youtube để xem những video hướng dẫn mới nhất: Pharma Labs (Youtube channel)
