Việc định hướng cách làm khóa luận nghiên cứu bào chế thuốc là vô cùng quan trọng, Pharma Labs xin chỉ các bạn 6 bước điển hình để làm nghiên cứu bào chế thuốc.
Thường thì một khóa luận tốt nghiệp có thể sẽ không đi hết 6 bước này, hoặc đi hết 6 bước nhưng chỉ tập trung vào 1 đến 2 bước để khai thác số liệu. Còn luận văn thì sẽ đi nhiều bước hơn. Nhưng dù bạn cần nghiên cứu khoa học ở bước nào thì việc hiểu rõ một sản phẩm thuốc mới được nghiên cứu theo các bước như thế nào sẽ giúp ích rất nhiều cho các bạn: Định hướng và đưa ra các công việc cần làm.
6 Bước nghiên cứu bào chế thuốc bao gồm:
1 – Nghiên cứu tương kỵ dược chất, tá dược
Tương ứng với mục P.2.2.2. Tá dược trong hồ sơ đăng ký thuốc
Giai đoạn đầu tiên của nghiên cứu công thức luôn liên quan tới nghiên cứu tương kỵ Dược chất với tá dược để lựa chọn tá dược có thể dùng trong công thức. Các nghiên cứu tiền công thức được thực hiện với các tá dược. Dược chất và tá dược được trộn theo tỷ lệ xác định, sẽ được tiếp xúc với môi trường 4°C và 40°C/ độ ẩm 75% trong vòng 4 tuần. Đựng hỗn hợp trong lọ thủy tinh với nắp LDPE đã được chọc thủng, giúp hỗn hợp tiếp xác với điều kiện bảo quản. Quan sát các hỗn hợp trong 4 tuần để xem có sự thay đổi nào không, so sánh với mẫu chứng được bảo quản ở điều kiện 4°C.
Đó là cách cơ bản nhất để nghiên cứu tương kỵ dược chất và tá dược. Với các dạng bào chế khác nhau thì có phương pháp thử nghiệm khác nhau (hòa tan, phân tán …), nhưng nguyên lý chung vẫn là cho tiếp xúc, để trong điều kiện lão hóa để quan sát sự thay đổi so với mẫu chứng (chỉ có dược chất).
Chỉ thử với những tá dược mình dự kiến tiến hành thử nghiệm trong các công thức sơ bộ đã xây dựng từ bước trước. Nếu tá dược nào bị tương kỵ thì không dùng. Tương kỵ là thế nào: Khối bột bị biến màu, bị ẩm quá, mùi khó chịu hơn, tóm lại là thấy mẫu hỗn hợp bị hỏng so với mẫu chứng ở cùng điều kiện.
2 – Khảo sát các công thức – quy trình sản xuất ban đầu
Tương ứng với mục P.2.3. Thành phẩm thuốc và P.2.4. Sự phát triển quy trình sản xuất trong hồ sơ đăng ký thuốc
Việc khảo sát các công thức, quy trình sản xuất ban đầu luôn ưu theo thứ tự:
– Công thức ít thành phần, đơn giản nhất. Nếu kiểm nghiệm chỉ tiêu vật lý và/ hoặc hóa học không đạt thì mới thay đổi cưng thức hoặc thêm các thành phần khác để cải thiện. VD: Công thức viên nén ban đầu có thể không cần đến tá dược rã, nếu viên vẫn ra được thì oke, nếu viên không rã đạt được tiêu chuẩn thì lúc đó mới phải thêm tá dược rã.
– Quy trình sản xuất đơn giản nhất trước: Ví dụ viên nén sản xuất bằng phương pháp dập thẳng trước, nếu không được thì có thể tạo hạt khô hoặc tạo hạt ướt ….
– Tiêu chuẩn đánh giá: Đánh giá những tiêu chuẩn vật lý, dễ làm trước. Nếu đạt các chỉ tiêu vật lý này thì mới tiến hành với các chỉ tiêu hóa học: Điều này sẽ tiết kiệm thời gian và chi phí nghiên cứu. Ví dụ viên nén thì sẽ thử các chỉ tiêu như Độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ đồng đều khối lượng trước. Khi các chỉ tiêu đó đã đạt thì mới tiến hành đánh giá hàm lượng, độ hòa tan. Hàm lượng, độ hòa tan mà đạt thì mới đánh giá tạp chất liên quan.
Việc nghiên cứu, khảo sát các công thức ban đầu sẽ giúp đưa ra được một công thức sơ bộ với các thành phần và lượng của các thành phần ấy. Khi sản xuất theo quy trình đã khảo sát thì đạt các chỉ tiêu ban đầu đề ra. Công thức này sẽ được đưa ra làm đầu vào cho giai đoạn tối ưu hóa công thức.
Note: Công thức của giai đoạn này cũng có thể mang đi nghiên cứu độ ổn định, sau đó đăng ký luôn mà không cần đi qua giai đoạn tối ưu hóa công thức cũng được, chỉ cần thuốc đạt độ ổn định theo tiêu chuẩn đã được thẩm định.
3 – Tối ưu hóa công thức
Tương ứng với mục P.2.3,1. Phát triển công thức bào chế trong hồ sơ đăng ký thuốc
Tối ưu hoá một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt chất lượng tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm.
Việc làm tối ưu hóa công thức khá phức tạp, cần sự am hiểu và cần làm các phân tích thống kê. Các bạn có thể tham khảo tài liệu “Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ứng dụng trong bào chế” của Giảng viên Nguyễn Trần Linh – Đại Học Dược Hà Nội:
https://drive.google.com/file/d/13iNYC8wJp8KVOVpyR6dI0Q4-sEpC-Oe3/view?usp=sharing
Đọc thêm trong design Space ICH Q8.
4 – Phát triển quy trình sản xuất – nâng cấp quy mô – thẩm định quy trình sản xuất
Tương ứng với mục P.3.4. Thẩm định và/hoặc đánh giá quy trình trong hồ sơ đăng ký thuốc
Việc phát triển quy trình sản xuất là 1 trong 2 bước quan trọng trong nghiên cứu dược phẩm (công thức và quy trình sản xuất). Phát triển quy trình sản xuất sẽ tiến hành theo các bước: Thử nghiệm để chọn ra được phương pháp sản xuất phù hợp (VD: viên nén thì chọn dập thẳng, tạo hạt khô hay tạo hạt ướt), sản xuất trên quy mô thử nghiệm, sản xuất trên quy mô pilot + thẩm định quy trình trên quy mô pilot, sản xuất trên quy mô sản xuất + thẩm định quy trình trên quy mô sản xuất.
Các bạn tham khảo các mục liên quan trong ebook sau:
https://thangtv.net/duoc-va-toi/ebook-nghien-cuu-va-phat-trien-duoc-pham-chia-se-kinh-nghiem.html
Mục tiêu của quá trình phát triển quy trình sản xuất tạo ra sản phẩm đạt yêu cầu chất lượng và giúp liên tục tạo ra sản phẩm với hiệu suất đã định trước.
5 – Xây dựng tiêu chuẩn và thẩm định tiêu chuẩn
Tương ứng với mục P.5. Kiểm tra thành phẩm trong hồ sơ đăng ký thuốc
Một bộ tiêu chuẩn P.5 sẽ bao gồm các thành phần sau:
- Tiêu chuẩn (specifications): P.5.1
- Phương pháp tiến hành (analytical method): P.5.2
- Thẩm định phương pháp phân tích (validation): Bao gồm Đề cương (protocol) + Báo cáo (report) + Dữ liệu thô (raw data: như sắc ký đồ, kết quả…). P.5.3
- Phiếu kiểm nghiệm (Batch analysis) P.5.4
- Phần thuyết minh tiêu chuẩn P.5.5 và P.5.6
Từ tiêu chuẩn ban đầu và kết quả kiểm nghiệm các mẫu thử nghiệm. Tiến hành chạy thử và điều chỉnh tiêu chuẩn khi thu được kết quả chính xác, và lặp lại.
Tiến hành thẩm định sẽ có sự khác nhau giữa tiêu chuẩn có trong dược điển và tiêu chuẩn không có trong dược điển:
- Với tiêu chuẩn theo dược điển: chỉ cần đánh giá sự phù hợp của hệ thống (system suitability) với các chỉ tiêu cần thẩm định như HPLC, IR, UV-VIS ….
- Với tiêu chuẩn không theo dược điển: Cần đánh giá Sự phù hợp của hệ thống, tính đặc hiệu (specificity), tính chính xác (accuracy), tính lặp lại (repeatability) của phương pháp cần thẩm định.
6 – Phát triển bao bì đóng gói và nghiên cứu độ ổn định
Tương ứng với mục P.7. Hệ thống bao bì đóng gói và P.8. Độ ổn định của sản phẩm trong hồ sơ đăng ký thuốc
Bao bì đóng gói và độ ổn định của sản phẩm luôn đi song hành với nhau. Một sản phẩm ổn định thì cần có bao bì đóng gói trực tiếp phù hợp.
Việc lựa chọn bao bì đóng gói sẽ dựa vào dạng bào chế cũng như tham khảo từ các sản phẩm đã có sẵn trên thị trường.
Các tài liệu có thể tham khảo để hiểu và biết các tiến hành nghiên cứu độ ổn định:
– Phụ lục I thông tư 32/2018/TT-BYT
– Hướng dẫn Asean: Asean Guideline On Stability Study Of Drug Product
– ICH:
- Guideline On Stability Testing: Stability Testing Of Existing Active Substances And Related Finished Products
- ICH Topic Q1A (R2): Stability Testing of new Drug Substances and Products.
- ICH Topic Q1C: Stability Testing: Requirements for New Dosage Forms.
- ICH Topic Q1D: Bracketing and Matrixing designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products.
- ICH Topic Q1E: Evaluation of Stability Data.
- ICH Topic Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV.
Để hiểu rõ hơn về nghiên cứu độ ổn định, các bạn tham khảo ebook sau:
https://thangtv.net/duoc-va-toi/ebook-nghien-cuu-va-phat-trien-duoc-pham-chia-se-kinh-nghiem.html
Cập nhật các thông tin và bài viết mới nhất tại page Pharma Labs:
https://www.facebook.com/pharmalabs.rd Và kênh Youtube:
https://www.youtube.com/c/PharmaLabs
