Phân tích Công thức và Quy trình sản xuất của thuốc tiêm có dược chất dễ bị oxy hóa – Amikacin Sulfate Injection 250 mg/ml

25/12/2020

Phân tích công thức và quy trình sản xuất của thuốc tiêm – dung dịch tiêm có dược chất nhạy cảm Amikacin Sulfate Injection 250 mg/ml – Pharma Labs

Handbook of pharmaceutical manufacturing formulations – Second edition – Volume 6 – Page 178

Manufacturing Directions
1. Prepare the solution in a glass-lined or 316 or higher temper-grade stainless steel tank. Protect solution with item 6 throughout the process.

Collect ca. 110% of the batch size of item 5 into the tank, heat it to not less than 70◦C, then cool to 25◦C (20–30◦C) while sparging with filtered item 6. Bubble for not less than 30 minutes.
Transfer ca. 40% of item 5 from step 2 item into another tank for use in the QS step. Protect tank headspace with filtered item 6.
Continue sparging N2 while adding and dissolving items 1 to 4 one at a time and slowly.
Check pH to 4.5 (4–5); adjust if necessary with item 4 (sửa lại là 3).
Make up volume with item 5 set aside in step 3.
Sample for testing.
Filter solution through a 0.45-mm or finer membrane into a glass-lined or 316 or higher temper-grade stainless steel tank. Protect solution with item 6.
Prior to filling, filter through a 0.22-mm or finer membrane filter.
Fill container, protect headspace with item 6, and sterilize using an approved cycle.

Phân tích Công thức thuốc tiêm: Dược chất/ tá dược

– Amikacin sulfate, USP: Dược chất – kháng sinh họ aminoglycosid. Nhìn vào quy trình sản xuất có thể thấy: tất cả quy trình sản xuất đều phải sục khí N2, chứng tỏ thuốc rất dễ bị oxy hóa. Sẽ hỏng khi tiếp xúc với oxy, dù chỉ là oxy hòa tan trong nước.

– Sodium citrate: Dùng để tạo hệ đệm (điều chỉnh pH) – khi kết hợp với Sulfuric acid (buffering agent)

– Sodium metabisulfite: Là một chất chống oxy hóa (Antioxidant), thường dùng với lượng 0.01–1.0% khối lượng/thể tích

– Sulfuric acid for pH adjustment: Dùng điều chỉnh pH

– Water for injection, USP: Dung môi

– Nitrogen gas, NF: Dùng để loại bỏ Oxy ra khỏi nước, dung dịch và khi đóng lọ.

Phân tích Quy trình sản xuất Thuốc tiêm/ dung dịch tiêm Amikacin 250 mg/ml:

Dưới đây mình sẽ phân tích theo quy trình ở quy mô sản xuất luôn, trong hướng dẫn tiếng anh ở trên là sản xuất với quy mô 1 lít.

Thuốc sẽ được sản xuất bởi 2 nồi pha dịch (tank), mình sẽ đặt là Tank 1 và Tank 2. 2 Tank này đều phải có bộ phận sục khí Ni tơ liên tục ở dưới đáy.
Chuyển 110% lượng nước cất pha tiêm vào trong tank 1, tăng nhiệt độ lên ít nhất 70◦C, sau đó làm lạnh tới 25◦C (20–30◦C), trong quá trình sục khí N2 liên tục và sục ít nhất 30 phút. Việc gia nhiệt và sục khí N2 đều có mục đích loại oxy hòa tan ra khỏi nước, dùng 110% lượng nước để bù cho lượng bay hơi khi gia nhiệt và nước đọng lại trong tank 1.
Chuyển 40% lượng nước đã được xử lý ở tank 1 sang tank 2 (nồi pha chế), tiếp tục sục khí N2 liên tục.
4. Hòa tan một cách lần lượt và từ từ các chất: Sodium citrate, Sodium metabisulfite, Sulfuric acid rồi sau đó mới là dược chất Amikacin sulfate, vừa hòa tan vừa phải sục khí N2 liên tục. Luôn hòa tan hệ đệm và các chất bảo vệ dược chất (chất chống oxy hóa) vào trước, sau đó mới hòa tan dược chất – đây là nguyên lý cơ bản của pha chế thuốc tiêm.
Kiểm tra pH – mục tiêu đưa về 4,5 (trong khoảng 4 – 5), điều chỉnh pH bằng Sulfuric acid nếu cần. Để đạt pH của thành phẩm so với tiêu chuẩn chất lượng.
Thêm nước đã xử lý ở tank 1 cho đến thể tích vừa đủ.
Lấy mẫu để kiểm nghiệm trước khi đóng thuốc.

8 và 9. Lọc dung dịch thuốc qua hệ thống màng lọc 0,45 và 0,22 mm. Đẩy bằng khí N2.

10.1. Đóng lọ: trong quá trình đóng phải thổi khí N2 để loại bỏ khí oxy trong không khí trên khoảng hở của lọ. Giúp loại bỏ oxy có thể vào thành phẩm trong quá trình đóng.

10.2. Tiệt khuẩn bằng phương pháp phù hợp (thường là bằng nhiệt ẩm ở 121 độ C trong 15 phút).