Cách xây dựng một công thức viên nén cơ bản: Viên nén và Viên nén bao phim

Cách xây dựng công thức viên nén (viên nén, viên nén bao phim) khi chỉ biết dược chất và danh sách tá dược hoặc khi đã có các nghiên cứu có sẵn trên thế giới.

1. Nắm vững kiến thức cơ bản về cấu tạo của viên nén và phân tích được công thức viên nén.

– Cần tìm hiểu và nắm rõ được vai trò các loại tá dược cơ bản: Tá dược Độn, Dính, Rã, Trơn, Bao phim …. Phần tá dược các bạn đã học hoặc có thể sắp học trong chương trình đào tạo Dược sĩ. Các bạn xem lại trong Sách giáo khoa và tài liệu tham khảo của các Giảng viên nhé. Hoặc các bạn có thể tham khảo tại liệu trong file word sau, đây là tài liệu của thầy Nguyễn Trần Linh – Giảng viên bộ môn Bào chế đã cung cấp cho mình khi mình học đại học. Link file word.

– Cần biết được lượng dùng tương ứng với vai trò của tá dược trong công thức  (bao nhiêu %). 

Ví dụ như tá dược Povidone

Table II: Uses of povidone.

 

Use	Concentration (%)
Carrier for drugs	10–25
Dispersing agent	Up to 5
Eye drops	2–10
Suspending agent	Up to 5
Tablet binder, tablet diluent, or coating agent	0.5–5

Với mỗi dạng bào chế khác nhau, mỗi dạng viên khác nhau sẽ dùng với một lượng nhất định. Ví dụ: làm tá dược dính (tablet binder) sẽ dùng 0,5 đến 5% so với khối lượng viên.

– Phần vai trò và lượng dùng của tá dược các bạn có thể xem trong file word ở link bên trên. Ngoài ra thì mọi người hay dùng handbook excipients (tá dược), tài liệu này sẽ tổng hợp hết các tá dược thông dụng hiện này, cũng như cách dùng và lượng dùng của các tá dược, các bạn download handbook ở đây. Mình thì hay dùng phần mềm của quyển tá dược này để kiểm tra, vì phần mềm cho phép tìm kiếm nhanh hơn rất nhiều. Các bạn có thể download và cài đặt phần mềm trong link bài viết sau đây nhé: Link Pharmaceutical excipients app.

– Giờ thì thử phân tính một công thức viên nén nhé, làm tiền đề cho bước sau:

VD: Viên nén prednisolon

Prednisolon (bột siêu mịn) …………………10,0 mg

Cellulose vi tinh thể (Avicel PH102) …….. 49,5 mg

Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol) …………..5,0 mg

Sodium starch glycolate (Primojel) ……….. 7,5 mg

Lactose (phun sấy) ………………………. 105,0 mg

Tinh bột ngô ……………………………… 25,0 mg

Magnesi stearat ……………………………. 1,5 mg

Silic dioxyd dạng keo khan (Aerosil 200) …. 1,0 mg

=> Phân tích:

 

Dược chất/tá dược	Lượng (mg)	Vai trò	% trong viên
Prednisolon (bột siêu mịn)	10	Dược chất	4,9%
Cellulose vi tinh thể (Avicel PH102)	49,5	Tá dược độn, ngoài ra còn hỗ trợ rã	24,2%
Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol)	5	Tá dược siêu rã	2,4%
Sodium starch glycolate (Primojel)	7,5	Tá dược siêu rã	3,7%
Lactose (phun sấy)	105	Tá dược độn	51,4%
Tinh bột ngô	25	Tá dược đợn, ngoài ra còn tó tính chất dính và rã	12,2%
Magnesi stearat	1,5	Tá dược trơn – giúp giảm ma sát	0,7%
Silic dioxyd dạng keo khan (Aerosil 200)	1,0	Tá dược trơn – tăng trơn chảy	0,5%
Tổng:	204,5		100%

 

– Phân tích: Thường thì các lượng tá dược sẽ được dùng trong lượng khuyến cáo của handbook hoặc dùng lượng ít nhất có thể, nhưng vẫn phải đảm bảo thuốc thành phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng. Ví dụ như với tá dược Magnesi stearat trong handbook có ghi  như ảnh sau:

=> Magnesi stearat dùng làm tá dược trơn cho viên nén và viên nang. Lượng dùng từ 0,25% đến 5,0%. Ở trong công thức đang dùng là 0,7%, thuộc khoảng đó. Tương tự như vậy, các bạn có thể kiểm tra hết các tá dược còn lại. Riêng tá dược độn thì giống như cái tên, là phần độn thêm vào cho đủ khối lượng mong muốn. Nhưng đa số thì tá dược độn thường dùng với lượng lớn hơn nhiều so với các tá dược còn lại, mục đích để điều chỉnh tính chất của bột thuốc hạt cốm cho phù hợp với mục đích dập viên hay độ hòa tan của viên. Nhưng cũng cần chú ý khi dùng tá dược độn nha, ví dụ như viên cho quá liều Lactose monohydrate thì khá khó dập, hay bị dính chày. Viên quá nhiều tinh bột ngô có thể dẫn đến bong mặt chẳng hạn.

Giờ thì đã xong bước chuẩn bị, chúng ta sẽ sàng bước xây dựng công thức cho viên nén nhé. 

2. Tìm hiểu các nghiên cứu nước ngoài đã có sẵn công thức để xây dựng công thức viên nén.

Có rất nhiều trang để tìm các nghiên cứu khoa học có liên quan công thức thuốc viên nén, mình thì hay dùng một số trang sau, các bạn nào có trang hay hơn thì share cho mình và mọi người dưới phần bình luận nhé.

– Google patent: https://patents.google.com/

– Google scholar: https://scholar.google.com/

– 1 trang khác về các patents ở EU: https://worldwide.espacenet.com/advancedSearch?locale=en_EP

– Pubmed: Thỉnh thoảng mới có thôi, đa số là các nghiên cứu lâm sàng: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

– Các sinh viên Đại học Dược thì có thể lên thư viện của trường để xem các nghiên cứu có sẵn. Các bạn HUPer có lợi thế rất lớn nha.

– Các sách về dosage form: Và toàn là sách tiếng anh nhé.

 

Từ khóa tìm kiếm trên các nền tảng có các cách sau đâu: 

• Formulation/formular/formula/formulae + tên dược chất + (có thể cho thêm hàm lượng) + dạng bào chế: Ví dụ formulation paracetamol 500mg tablet.
• Nếu không có nhiều nghiên cứu thì bạn tìm theo: Tên dược chất + (có thể cho thêm hàm lượng) + dạng bào chế: Ví dụ: paracetamol 500mg tablet.
• Nếu vẫn có ít thì tìm theo Tên dược chất + (có thể cho thêm hàm lượng): 

 

Đọc thật kỹ các nghiên cứu và tìm ra công thức tối ưu nhất của họ để biến nó thành công thức bắt đầu của mình nhé.

Nếu các bạn tìm kiếm trên tất cả các nghiên cứu mà không ra được công thức nào thì chuyển sang bước tiếp theo nhé, mình sẽ hướng dẫn chi tiết các tạo ra một công thức ban đầu để nghiên cứu (nhấn mạnh là ban đầu nha, sau đó các bạn tiến hành bào chế, điều chỉnh và tối ưu tiếp).

3. Dựa vào thông tin tá dược trong tờ HDSD của nhà sản xuất và trên database của các cục quản lý dược các nước để xây dựng công thức viên nén.

Trong tờ hướng dẫn sử dụng đều có danh sách tá dược (List of excipients), từ list này các bạn có thể tạo ra công thức ban đầu cho mình.

Ví dụ: Với thuốc Co-amoxiclav 250/125mg trên cơ sở dữ liệu của Anh như trong link: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11485/smpc. Các bạn cần quan tâm 3 mục sau:

Mục 2. Qualitative and quantitative composition

Each film-coated tablet contains amoxicillin trihydrate equivalent to 250 mg amoxicillin and potassium clavulanate equivalent to 125 mg clavulanic acid.

For the full list of excipients, see section 6.1.

Mục 3. Pharmaceutical form

Film-coated tablet.

White to off-white, oval shaped, film coated tablets, debossed with ‘A’ on one side and ’63’ on the other side. The size is 18.1 mm × 8.6 mm.

 

Mục 6.1 List of excipients

Tablet core:

Cellulose, microcrystalline

Crospovidone (Type B)

Sodium starch glycolate (Type A)

Ethyl cellulose dispersion (Type B)

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium stearate

Tablet film coat:

Hypromellose 2910 (5cps)

Hypromellose 2910 (15cps)

Macrogol 4000

Macrogol 6000

Titanium dioxide (E171)

 

Cùng phân tích lần lượt để tạo ra công thức viên nhé:

Mục 2: Sẽ tập trung khai thác dược chất: dược chất ở dạng base, acid hay dạng muối. Dược chất có hàm lượng tính theo dạng base, acid hay dạng muối. Cái này rất quan trọng nhé: amoxicillin trihydrate 250mg sẽ khác hoàn toàn amoxicillin 250mg. Nếu bạn sai hàm lượng dược chất từ đầu thì cả công trình nghiên cứu của bạn sẽ bỏ xuống sông xuống bể, không đăng ký được. Do vậy, hãy xác định rõ dạng của Dược chất nhé. Với ví dụ này, dạng dược chất để mua nguyên liệu về thử amoxicillin trihydrate và potassium clavulanate, nhưng dạng để tính hàm lượng sẽ là amoxicillin và clavulanic acid. Để tính từ amoxicillin 250mg sang bao amoxicillin trihydrate là bao nhiêu mg??? Các bạn tìm khối lượng phân tử của 2 chất này nhé. Mình thì hay tìm trên pubchem: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/. Các tính ra thì dùng cộng trừ nhân chia đơn giản thôi, KL = 250 x M amoxicillin trihydrate / M amoxicillin. Ở đây mình tính ra amoxicillin trihydrate là 287,01mg. Các bạn tính tương tự với dược chất còn lại nhé.

 

Mục 3: Sẽ có dạng bào chế, hình dạng và kích thước viên.

– Dạng bào chế: Ở đây là dạng viên nén bao phim (Film-coated tablet). Ở đây sẽ là bao chống ẩm và ánh sáng vì 2 dược chất này rất dễ hỏng vì ẩm và ánh sáng. Ngoài ra một số thuốc chỉ bao với mục đích làm đẹp thôi, tùy từng dược chất nhé. Với mỗi mục đích thì lại có công thức màng bao khác nhau.

– Hình dạng và kích thước viên: Các bạn chú ý để tính được khối lượng của viên. Ở đây viên 18.1 mm × 8.6 mm thì mình tạm dự đoán viên sẽ có khối lượng khoảng 500 tới 700mg. => mình để tạm viên 550mg để xây dựng công thức.

 

Mục 6.1: Là tá dược trong viên, có thể nhà sản xuất sẽ không công bố hết, nhưng tương đối với các tác dược đó thì bạn cũng đủ làm công thức ban đầu của thuốc.

 

Bắt đầu phân tích nhé:

– 2 dược chất đã chiếm khối lượng lần lượt là amoxicillin trihydrate: 287,01mg, potassium clavulanate 148,9mg. Vậy là đã chiếm 435,91/550mg =79,3%.

– Bước tiếp theo là tới tá dược bao phim. Ở đây là bao phim chống ẩm và ánh sáng nên màng bao phim sẽ là 3 -5 % khối lượng viên nhân, 5% = 27,5mg. 

Hypromellose 2910 (5cps) => Polyme bao phim

Hypromellose 2910 (15cps) => Polyme bao phim

Macrogol 4000 => Tá dược hóa dẻo

Macrogol 6000 => Tá dược hóa dẻo

Titanium dioxide (E171) => Tá dược chống ánh sáng, và tạo màu trắng nữa.

 

Thường thì tá dược màng bao đều là loại pha trong nước/ethanol và dùng luôn, cung cấp bởi các công ty tá dược. Bạn không cần phải pha từng thành phần như trước nên phần này mình sẽ không phân tích từng thành phần nhé. Với mỗi mục đích bao phim (bao làm đẹp, bao bảo vệ, bao tan trong ruột, bao chống ẩm) thì sẽ có các loại sản phẩm khác nhau và dùng với lượng khác nhau. Cái này mình sẽ có bài phân tích riêng.

 

– Bước tiếp theo là phân tích tá dược của viên nhân:

Tablet core:

Cellulose, microcrystalline => Tá dược độn, ngoài ra còn có tính chất dính và rã

Crospovidone (Type B) => Tá dược siêu rã

Sodium starch glycolate (Type A) => Tá dược siêu rã

Ethyl cellulose dispersion (Type B) => Ta dược dính/ đã phân tán trong dung môi (ngoài ra EC còn rất nhiều tác dụng khác, nhưng ở trong nhân viên thì chỉ có thể là tá dược dính).

Silica, colloidal anhydrous => Tá dược trơn – tăng độ trơn chảy

Magnesium stearate => Tá dược trơn – giảm ma sát

 

=> Tới việc quan trọng nhất là xác định: khối lượng của mỗi tá dược trong công thức. Các bạn sẽ chú ý sau: Tá dược độn luôn tính lượng cuối cùng, với mục đích đủ khối lượng 550mg. Mình hay chọn xác định lượng từ dưới lên: Từ tá dược trơn, tá dược dính, tá dược rã rồi mới tới tá dược độn.

– Magnesium stearate khuyên dùng trong handbook tá dược là 0,25% – 5,0%, mình sẽ lựa chọn lượng ở mức gần nhỏ nhất 0,5% khoảng 3mg. Sau khi bào chế công thức đầu thì có thể tăng lên hoặc giảm đi tùy trường hợp. Đừng cho nhiều quá từ ban đầu, vì Magnesium stearate làm viên khó hòa tan và rã.

– Tương dự với Silica, colloidal anhydrous: chọn 0,25% khoảng 1,5mg (khuyên dùng tròn handbook là 0,1 – 3,0%).

– Tá dược Ethyl cellulose dispersion (Type B): Tính theo dạng EC: dùng 1% khoảng 6mg (khuyên dùng 1,0-3,0% trong handbook).

– Tá dược Sodium starch glycolate: Dùng lượng nhỏ nhất trước 2% = 11mg (handbook khuyên dùng từ 2% – 8%).

– Tá dược Crospovidone: Dùng lượng nhỏ nhất trước 2% = 11mg (Handbook khuyên dùng từ 2% – 5%). 

Thực ra thì có 2 tá dược siêu rã thì các bạn có thể giảm xuống mỗi tá dược chỉ còn 1% hoặc 1,5%. Nhưng đừng dùng lượng nhiều ngay từ đầu nhé. Nên khảo sát công thức, nếu viên không rã được thì mới thêm tá dược rã, vì tá dược rã và siêu rã làm viên rất nhạy với ẩm.

– Cuối cùng là tá dược độn. Cellulose, microcrystalline Khối lượng = 550mg – dược chất – các tá dược khác – màng bao = 54,09 mg khoảng 10%. 

Vậy công thức đầu tiên của viên nén bao phim amoxicillin/ clavulanic là:

Amoxicillin trihydrate                      287,01mg

Potassium clavulanate                      148,9mg

Cellulose, microcrystalline               54,09 mg

Crospovidone (Type B)                    11mg

Sodium starch glycolate (Type A)    11mg

Ethyl cellulose dispersion (Type B)  6mg

Silica, colloidal anhydrous                1,5mg

Magnesium stearate                           3mg

Tá dược bao phim:                             27,5mg

Trên đây là cách khai thác từ tá dược + handbook tá dược để tạo ra công thức ban đầu. Từ công thức ban đầu, các bạn cần bào chế và kiểm tra chất lượng rồi tiến hành tối ưu hóa công thức nhé.

4. Dựa vào kinh nghiệm để xây dựng công thức viên nén.

Cái này thì khỏi phải bàn, khi bạn làm nhiều công thức rồi thì các bạn sẽ có kinh nghiệm làm thôi.

 

Trên đây là toàn bộ bài chia sẻ của mình về cách xây dựng một công thức viên nén. Các bạn muốn hỏi gì thêm hoặc muốn đóng góp gì thì bình luận ở bên dưới nhé. Nếu thấy hay thì hãy like và chia sẻ cho mọi người nha.

 Cập nhật các thông tin và bài viết mới nhất tại page Pharma Labs:
https://www.facebook.com/pharmalabs.rd
 Và kênh Youtube:
https://www.youtube.com/channel/UCzDND2lXy7whjG4UVauDvBA