Chia sẻ công việc của một dược sĩ nghiên cứu và phát triển thuốc (R&D)

Xin chào các bạn, hôm nay mình sẽ chia sẻ về những Công việc của một Dược sĩ nghiên cứu phát triển, hay chính là công việc mình đang làm. Vì đây là những kinh nghiệm và những gì mình được đào tạo nên có thể có nhiều thiếu sót, nếu bạn nào thấy thiếu gì thì hãy góp ý thêm vào cho mình nha.

Oke. Giờ thì chia sẻ về công việc của Dược sĩ R&D cần làm gì nha.

Thứ nhất, công việc R&D sẽ dựa vào vòng đời của sản phẩm (lifecycle) từ giai đoạn nghiên cứu ban đầu – bến bán hàng rồi đến ngừng sản xuất, hết số đăng ký.

Mình sẽ chia sẻ cho các bạn theo 4 giai đoạn gồm có

1 Nghiên cứu sản phẩm

2 Đăng ký

3 Sản xuất và bán hàng

4 Hết số đăng ký, ngừng sản xuất.

Oke. giờ thì đi lần lượt nhé.

1. Nghiên cứu sản phẩm

Theo ICH Q8 The aim of pharmaceutical development is to design a quality product and its manufacturing process to consistently deliver the intended performance of the product.

Như vậy R&D là thiết kế sản phẩm đạt chất lượng và thiết kế được quy trình sản xuất của nó.

Việc đầu tiên là thiết kế sản phẩm: hiện tại ở Việt Nam các sản phẩm tân dược thì chủ yếu đều là thuốc generic (Thuốc generic là thuốc tương đương sinh học với biệt dược gốc về các tính chất dược động học và dược lực học, được sản xuất khi quyền sở hữu công nghiệp của biệt dược đã hết hạn, nhờ đó thường được bán với giá rẻ). 

Để nghiên cứu một thuốc generic thì đầu tiên bạn phải có đề tài của thuốc: ví dụ như mình dự định làm gói thuốc bột acetylcystein 200mg chẳng hạn: vậy mình cần phải có 3 thứ: 1 là dược chất acetylcystein, 2 là hàm lượng 200mg và cuối cùng là dạng bào chế: thuốc bột uống. 

Sau khi đã có đủ 3 thông tin này thì chúng ta sẽ tiến hành  kiểm tra xuất xứ công thức, nghĩa là trên thế giới họ làm rồi thì mình với được làm, hoặc thuốc gì có rất lâu đời và được chứng minh an toàn hiệu quả thì mới được làm. Việc tra xuất xứ sẽ tham khảo theo quyết định 2396/QLD-ĐK ngày 28/02/2019 về yêu cầu xuất xứ công thức đối với thuốc generic. 

Cần ít nhất là cùng dược chất và hàm lượng, nhưng tốt nhất cần cùng cả dạng bào chế nữa.

Nếu có xuất xứ thì chúng ta sẽ tiến hành mua nguyên liệu về thử: Nhà cung cấp dược chất sẽ cung cấp COA (phiếu kiểm nghiệm) của dược chất cho chúng ta kiểm tra. Thường thì sẽ kiểm tra theo dược điển, dược chất đạt được hết yêu cầu của dược điển thì oke. Nếu không theo dược điển thì phải theo phương pháp kiểm nghiệm (analytical procedure) của nhà sản xuất. Tiếp đó sẽ xét đến giá cũng như các tài liệu khác để nộp hồ sơ. — Nếu dược chất không theo dược điển thì mình sẽ có video để chỉ các bạn.

Khi mọi thứ oke thì tiến hành mua dược chất về thử, trong thời gian đó thì xin các tài liệu còn lại của dược chất (MOA, Stability, validation… theo form CTD hoặc DCTD) và tìm kiếm các nghiên cứu, các công thức của thuốc để đưa ra công thức sơ bộ cho các thử nghiệm sắp tới sẽ tiến hành.

Ngoài các trang web cục dược các nước thì mình còn hay sử dụng một số trang web sau để tìm hiểu công thức, các nghiên cứu về sản phẩm:

https://patents.google.com/

https://scholar.google.com/

https://worldwide.espacenet.com/advancedSearch?locale=en_EP

https://www.kegg.jp/kegg/kegg_ja.html

https://www.rlsnet.ru/iiid_index_id_1336.htm

và nhiều nguồn nữa…

Khi có dược chất về thì chúng ta sẽ tiến hành nghiên cứu như sau:

• Nghiên cứu tương kỵ dược chất và tá dược (trộn với nhau, và bảo quản ở điều kiện cấp tốc (40∘C, RH75%) trong khoảng 1 tháng để đánh giá ảnh hưởng của tá dược và dược chất: chỉ thử với những tá dược mình dự kiến tiến hành thử nghiệm trong các công thức sơ bộ đã xây dựng từ bước trước. Nếu tá dược nào bị tương kỵ thì không dùng. Tương kỵ là thế nào: Khối bột bị biến màu, bị ẩm quá, mùi khó chịu hơn, nói chung là thấy nó bị hỏng so với nguyên liệu ban đầu.
• Tiếp theo là bào chế các công thức sơ bộ và tiến hành đánh giá sơ bộ các chỉ tiêu như với viên nén thì thử độ cứng, độ rã, mài mòn … (các chỉ tiêu vật lý – thử được nhanh). Từ những kết quả ban đầu thì tiến hành cải thiện về công thức và quy trình sản xuất cho sản phẩm để đạt được các chỉ tiêu đề ra (sẽ kiểm nghiệm thêm cả các chỉ tiêu hóa học nhé). Song song với đó là thiết kế quy trình phân tích, thẩm định quy trình phân tích (nếu QTPT theo dược điển thì chứng minh sự phù hợp (cái này sẽ chia sẻ ở bài viết khác). 
•  Khi đã có công thức và quy trình khá oke thì tiến hành tới bước nghiên cứu tối ưu hóa công thức để tìm ra được công thức cho sản phẩm với từng loại tá dược và lượng tá dược tối ưu nhất cho sản phẩm. => tham khảo các khóa luận tốt nghiệp hoặc luận văn của các sinh viên dược nhé: Nhất là ai có tài khoản thư viện của trường HUP thì càng tốt (thường thì sử dụng minitab để xây dựng và đánh giá).
• Khi đã có công thức tối ưu thì tiến hành nâng cấp quy mô, tối ưu hóa các thông số của quy trình sản xuất (đọc thêm trong design Space ICH Q8) và nâng cấp cỡ lô tới quy mô pillot (10% cỡ lô hoặc 100.000 đơn vị, tùy cái nào lớn hơn với các dạng thuốc điển hình – đọc thêm trong phụ lục I thông tư 32 nhé). 
• Sau đó lấy thành phẩm từ bước trên đi nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện cấp tốc và điều kiện dài hạn (30∘C, RH 75% và 40∘C, RH75%) nếu thuốc xuất để bán sang EU thì cần thêm điều kiện 25∘C, RH 60%.

Tùy vào sản phẩm thì có độ ổn định 6 tháng ở cấp tốc và 6 tháng điều kiện thực hoặc 6 tháng cấp tốc + 12 tháng điều kiện thực thì đủ dữ liệu để nộp hồ sơ (cái này có trong phụ lục I thông tư 32 nhé và ICH, nếu bạn nào cần thì mình sẽ làm 1 bài viết khác để chỉ các bạn).

2. Đăng ký

Giờ đến bước 2 đăng ký. 

Bạn sẽ phải chuẩn bị hồ sơ theo mẫu ACTD (ASEAN Common Technical Dossier) – Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN. Còn các nước khác thì họ làm theo hướng dẫn của WHO là theo form CTD. 

Hồ sơ hành chính và Hồ sơ kỹ thuật:

– Hồ sơ hành chính sẽ gồm các giấy tờ của NSX như Tóm tắt sản phẩm, Đơn đăng ký, Thư ủy quyền, mẫu nhãn + HDSD, giấy tờ GMP và đăng ký kinh doanh, hồ sơ tổng thể …

– Hồ sơ kỹ thuật sẽ gồm phần S về dược chất và phần P về thành phẩm.

Bạn chuẩn bị tất cả các phần nội dung theo form là được. Cái này đơn giản thôi, gần như những kết quả nghiên cứu công thức, quy trình và phương pháp phân tích của bạn đã làm và điền vào thôi (Phần P). Các thông tin về dược chất Phần S thì bạn lấy từ tài liệu của NSX cũng như các thông tin trong dược điển và nguồn tham khảo trên internet.

Tất cả các mục đều có hướng dẫn trong thông tư 32 và ICH, mình sẽ cho link bên dưới bài viết để các bạn tham khảo thêm.

Lưu ý một chút về HDSD: Ngày xưa thì mình hay tham khảo dược thư, nhưng dược thư cập nhật khá chậm nên chuyên gia thẩm định hồ sơ toàn yêu cầu tham khảo theo các nguồn chính thống khác – các cục quản lý dược các nước tham chiếu trên thế giới. Các nguồn ưu tiên hàng đầu là Anh (MHRA), FDA hay Dailymed của Mỹ, Ansm của pháp ….. Các bạn dịch sang tiếng việt và nhớ trích dẫn trong mục tài liệu tham khảo cho chuyên gia đỡ thắc mắc (các bạn có thể tham khảo cục dược các nước theo quyết định 2396/QLD-ĐK hoặc xem bài viết này của mình: https://thangtv.net/duoc-va-toi/cach-tra-cuu-thong-tin-thuoc-goc-biet-duoc-goc-va-buoc-dau-xay-dung-cong-thuc-thuoc-generic.html.

Sau khi hoàn thành hồ sơ, ký, phô tô, đóng dấu thì tiến hành nộp tại cục quản lý dược. Cục sẽ phân chia các mục của hồ sơ và gửi các chuyên gia đọc và đưa nhận xét về những vấn đề cần bổ sung. Cục sẽ tổng hợp lại và gửi công văn bổ sung cho doanh nghiệp thời gian có thể 6 tháng đến cả năm hoặc lâu hơn. Hồ sơ có thể không phải bổ sung mà cũng có thể phải bổ sung rất nhiều lần mới có số đăng ký. Hoặc cũng không thể có số vì không đạt yêu cầu.

Khi có số thì chúng ta sẽ tới bước tiếp theo nhé:

3 Sản xuất và bán hàng

Sản xuất thì cần làm gì? Nhiều việc lắm, mình sẽ chỉ tóm tắt thế thôi nhé:

Đầu tiên là triển khai nhãn (nhãn thuốc + hướng dẫn sử dụng) để đi in cho lô sản xuất.

Tiếp theo là triển khai định mức kỹ thuật cho sản phẩm (gồm những dược chất, tá dược, phụ liệu, bao bì: số lượng bao nhiêu, hư hao bao nhiêu) để mua những thành phần này về phục vụ sản xuất.

Khi mọi thứ đã đủ thì tiến hành sản xuất trên nhà máy với đầy đủ các bài kiểm tra thông số (thẩm định QTSX trên cỡ lô sản xuất) khác cỡ lô pillot nhé – Các bạn xem thêm phần thẩm định quy trình sản xuất trong phụ lục I thông tư 32/2018/TT-BYT nhé. Thường thì sẽ triển khai ít nhất 3 lô thẩm định trước khi triển khai sản xuất bình thường.

Thuốc đạt yêu cầu kiểm nghiệm sẽ mang đi bán trên thị trường thoai. Song song với đó phải lấy mẫu lưu, mẫu nghiên cứu độ ổn định và nhiều việc khác. cái này sẽ tiến hành theo các quy trình của GMP.

4. Hết số đăng ký, ngừng sản xuất.

Số đăng ký thường có hạn là 5 năm, một số thuốc quản lý đặc biệt có thể chỉ 3 năm hoặc 1 năm. Khi hết số thì sẽ làm gì?? Thì ngừng sản xuất nếu bạn không tiến hành gia hạn số đăng ký hoặc đăng ký lại. Giờ thì không còn đăng ký lại nữa rồi, chỉ có đăng ký gia hạn thôi. Hồ sơ đăng ký gia hạn thì các bạn làm theo thông tư 32 là oke.

Done.

Note: Với thuốc đông dược hoặc TPCN từ đông dược thì đơn giản hơn trong nhiều khâu, nhưng cũng tương tự các bước như trên thôi. Đông được thì bạn cần có các bài thuốc y học cổ truyền hoặc các bài báo nghiên cứu khoa học về các thuốc đấy, sản phẩm đấy. 

Các tài liệu nên đọc gồm:

1. Thông tư 32: https://dav.gov.vn/info-document-248.html cho sản phẩm thuốc.
2. CTD -ICH: https://www.ich.org/page/ctd