Phân loại các viên nén giải phóng biến đổi (Modified-release tablets) và phân tích công thức, quy trình, tiêu chuẩn của viên nén phải phóng kéo dài: Prolonged-release, controlled-release và sustained-release.
Video về bài viết này: Phần 1/2
Xem phần 2 tại kệnh youtube của Pharma Labs: Extended-release tablet part 2
Phân loại viên nén giải phóng biến đổi (Modified-release tablets)
Theo dược điển Anh BP: Định nghĩa viên nén giải phóng biến đổi là như sau:
Modified-release tablets are coated or uncoated tablets that contain special excipients or are prepared by special procedures, or both, designed to modify the rate, the place or the time at which the active substance(s) are released.
Dịch: Viên nén giải phóng biến đổi là viên nén bao hoặc không bao, có chứa các tá dược đặc biệt hoặc được sản xuất bằng phương pháp đặc biệt hoặc cả 2 cách trên, giúp thay đổi tỷ lệ giải phóng, địa điểm và thời gian thuốc được giải phóng.
Cũng theo Dược điển Anh BP thì Viên nén giải phóng biến đổi sẽ gồm các loại sau:
Modified-release tablets: Bao gồm Viên nén giải phóng kéo dài (prolonged-release tablets), Viên nén giải phóng chậm (delayed-release tablets) và pulsatile-release tablets.
Định nghĩa của Pulsatile release tablet was developed that can suppress release of the drug in the stomach and can release the drug rapidly after a predetermined time of about 3 h in the intestine: Pulsatile release tablet được phát triển để không giải phóng ở dạ dày nhưng có thể giải phóng nhanh sau khoảng thời gian định trước (khoảng 3 giờ) trong môi trường ruột.
Theo dược điển Mỹ USP: Viên nén giải phóng biến đổi (Modified-release tablets) có 2 loại giải phóng khác nhau:
Delayed-release tablets: Tablets are sometimes formulated with acid-resistant or enteric (also called gastro-resistant) coatings to protect acid-labile drug substances from the gastric environment or to prevent adverse events such as irritation.
Dịch: Viên nén giải phóng chậm được thiết kế bằng các bao phim kháng acid hoặc bao phim tan trong ruột, giúp bảo vệ dược chất kém ổn định với acid khỏi môi trường dịch vị hoặc giúp ngăn chặn tác dụng phụ của dược chất ví dụ như kích ứng.
Extended-release tablets: Extended-release tablets are formulated in such a manner as to make the drug substance available over an extended period of time following ingestion. Expressions such as “prolonged-release ”, “repeat-action”, “controlled-release ”, and “sustained-release ” have also been used to describe such dosage forms. However, the term “extended-release ” is used for Pharmacopeial purposes. Requirements for dissolution are typically specified in the individual monographs.
Dịch: Viên nén giải phóng kéo dài được bào chế giúp thuốc giải phóng trong khoảng thời gian dài sau khi dùng. Một số dạng như “Giải phóng kéo dài”, “tác dụng lặp lại”, “kiểm soát giải phóng” và “giải phóng duy trì”. Các yêu cầu cụ thể cho độ hòa tan được quy định trong các chuyên luận riêng.
Công thức của viên nén giải phóng kéo dài/ Formulation of extended release tablets
Sau đây là 2 công thức ví dụ cho viên nén giải phóng kéo dài là công thức giải phóng kéo dài bằng màng bao film và công thức giải phóng kéo dài bằng tá dược dính polyme tạo matrix.
Công thức 1:
Viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol/ Acetaminophen sustained-release tablets
Tham khảo trong Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Third Edition, Volume 1 Compressed solids.
|
STT |
Thành phần |
1 lô |
|
Công thức tạo hạt GPKD Paracetamol |
||
|
1 |
Paracetamol |
300 g |
|
2 |
HPMC (1) |
60 g |
|
3 |
Methanol |
720 g |
|
4 |
Dicloromethan |
720 g |
|
5 |
Hạt đường (Celphere 102: đường kính 50 – 150 mcm, trung bình 127 mcm) |
300 g |
|
6 |
Ethyl cellulose |
48 g |
|
7 |
HPMC (2) |
12 g |
|
8 |
Nước tinh khiết |
57 g |
|
9 |
Methanol |
1083 g |
|
Công thức tạo hạt |
||
|
1 |
Hạt GPKD Paracetamol |
66 g |
|
2 |
Mannitol |
314,25 g |
|
3 |
Maltose (dưới dạng Maltose 30% kl/kl trong nước) |
67,5 g |
|
Bao ngoài |
||
|
4 |
Magnesium stearate |
2,25 g |
Phân tích công thức viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol
* Công thức hạt giải phóng kéo dài Paracetamol
– Paracetamol: Dược chất
– HPMC (1): Tá dược dính pha dịch phun cho dược chất
– Methanol và Dicloromethan là dung môi hòa tan Paracetamol và HPMC. Tạo dịch bao chứa dược chất.
– Hạt đường: Nhân trơ để bao dược chất bên ngoài.
– Ethyl cellulose: Là polyme không tan trong nước giúp tạo màng bao phim kiểm soát giải phóng.
– HPMC (2): Là polyme tan trong nước, trương nở. Ngoài ra còn giúp tăng tính dẻo của màng bào kiểm soát và tạo các lỗ giúp giải phóng dược chất khi giải phóng.
– Nước tinh khiết và Methanol là dung môi pha màng bao phim.
* Công thức tạo hạt:
– Hat GPKD Paracetamol: Hạt chứa dược chất
– Mannitol: Tá dược độn
– Maltose 30% kl/kl trong nước: Tá dược dính
– Magnesium stearate: Tá dược trơn
Công thức 2:
Viên nén giải phóng kéo dài Metformin/ Metformin tablet, extended release 500mg
Tham khảo trong Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Third Edition, Volume 1 Compressed solids.
|
STT |
Thành phần |
1 viên (mg) |
1 lô (g) |
|
1 |
Metformin |
500 |
500 |
|
2 |
Lactose monohydrate |
240 |
240 |
|
3 |
Hydroxypropyl cellulose |
250 |
250 |
|
4 |
Silicon dioxide colloidal |
5 |
5 |
|
5 |
Magnesium stearate |
5 |
5 |
Phân tích công thức viên nén giải phóng kéo dài Metformin
– Metformin: Dược chất
– Lactose monohydrate: Tá dược độn
– Hydroxypropyl cellulose: Polyme giúp kiểm soát giải phóng, khi tiếp xúc với nước sẽ trương nở tạo hệ matrix giúp kiểm soát giải phóng của dược chất.
– Silicon dioxide colloidal: Tá dược trơn
– Magnesium stearate: Tá dược trơn
Quy trình sản xuất của viên nén giải phóng kéo dài/ Manufacturing process of extended release tablets
Các bạn có thể tải file pdf sau để xem quy trình sản xuất gốc trong handbook: Manufacturing process.pdf
Quy trình sản xuất của viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol
– Hòa tan 300 g Paracetamol và 60 g HPMC vào trong hỗn hợp dung môi methanol 720 g và dichloromethane 720 g, thu được dung dịch (1).
– Cho 300g hạt đường vào máy phun sấy, phun sấy bằng dung dịch (1): 14 g/ phút, áp suất 3kg/m2, nhiệt độ sản phẩm 32 độ C và nhiệt gió vào 45 độ C. Thu được hạt paracetamol.
– Hòa tan 48 g Ethyl cellulose và 12 g HPMC trong hỗn hợp dung môi nước tính khiết 57g và methanol 1083g. Thu được dung dịch (2).
– Cho hạt paracetamol vào máy phun sấy, phun sấy bằng dung dịch (2): 8 g/ phút, áp suất 3kg/m2, nhiệt độ sản phẩm 38 độ C và nhiệt gió vào 67 độ C. Thu được hạt giải phóng kéo dài (GPKD) paracetamol.
– Cho 66 g hạt GPKD paracetamol và 314,35 g Mannitol vào máy phun sấy, phân sấy bằng dung dịch Maltose 30% kl/kl trong nước (67,5 g maltose). Thu được hỗn hợp cốm hoàn chỉnh.
– Trộn hỗn hợp với 2.25 g Magnesium stearate. Sau đó mang đi dập viên 450 mg (chứa 25mg paracetamol.
– Giữ các viên này ở điều kiện 25 độ C và hàm ẩm 75% trong 24h. Tiên theo, làm khô ở điều kiện 30 độ C và hàm ẩm 40% trong 3 giờ.
– Viên thu được có độ cứng khoảng 3,5 KPa và thời gian rã trong miệng khoảng 12 giây.
Nhân xét: Quy trình rất phức tạp.
Quy trình sản xuất của viên nén giải phóng kéo dài Metformin
– Rây các Metformin, Lactose monohydrate và HPC qua rây 0,250 mm vào trong thiết bị trộn phù hợp.
– Rây Silicon dioxide colloidal và Magnesium stearate qua rây 0,250 mm vào trong máy trộn trên.
– Trộn trong 3 – 5 phút.
– Dập viên khối lượng 1000 mg, độ cứng 18 – 20 kp.
Nhận xét: Quy trình rất đơn giản, chỉ là phương pháp dập thẳng.
Tiêu chuẩn viên nén giải phóng kéo dài/ Specifications of extended release tablets:
Tiêu chuẩn của các viên nén giải phóng kéo dài chỉ khác so với viên nén thường/ viên nén bao phim ở chỉ tiêu độ hòa tan. Vì vậy, Pharma Labs sẽ chỉ phân tích về chỉ tiêu này trong phần tiêu chuẩn của viên nén giải phóng kéo dài.
Tiêu chuẩn đầy đủ của 2 viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol và Metformin theo Dược điển Mỹ USP, các bạn tham khảo ở 2 link sau:
Acetaminophen extended-release tablets.pdf
Metformin Hydrochloride extended-release tablets.pdf
Độ hòa tan của viên nén phải phóng kéo dài/ Dissolution of extended release tablets
Yêu cầu về độ hòa tan của viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol:
Độ hòa tan có 2 phương pháp kiểm nghiệm và có 3 các đánh giá kết quả
Phương pháp 1, yêu cầu thông thường:
Như vậy thì sau 15 phút thuốc phải giải phóng trong khoảng 45 – 65%, sau 1 giờ thuốc giải phóng 60 – 85% và sau 3 giờ là phải lớn hơn 85%.
Đó chính là sự khác nhau giữa độ hòa tan của viên nén thường và viên nén giải phóng kéo dài. Với viên nén thường chỉ yêu cầu sau một khoảng thời gian (thường là 30 hoặc 45 phút) dược chất phải giải phóng ít nhất bao nhiêu phần trăm (thường từ khoảng 70 – 80%). Còn viên nén giải phóng kéo dài thì sẽ chia yêu cầu độ hòa tan ra thành thời điểm: với các thời điểm đều yêu cầu độ hòa tan phải nằm trong khoảng xác định, thời điểm cuối cùng thì sẽ yêu cầu nhỏ nhất phải hòa tan là bao nhiêu.
Vậy, làm sao để xác định được các mốc thời gian và giới hạn độ hòa tan ở các mốc này.
Trường hợp 1: Đối với các sản phẩm viên nén giải phóng kéo dài có tiêu chuẩn ở trong Dược điển, công việc khá là đơn giản. Chỉ cần xem dược điển, áp dụng đúng phương pháp và yêu cầu về độ hòa tan cho sản phẩm đó.
Trường hợp 2: Đối với dược chất không có dược điển thì sao?
Cách 1: Dùng mọi mối quan hệ, thủ đoạn, cách thứ … để xin được tiêu chuẩn của thuốc chứng (thuốc gốc), và mang về áp dụng là xong => Cách này nói thì dễ nhưng làm thì rất là khó và cũng không được hợp lý, hợp pháp. Do vậy các bạn nên áp dụng cách 2 nhé.
Cách 2: Dựa vào yêu cầu độ hòa tan của viên nén thường, đồ thị giải phóng của thuốc gốc (mua thuốc gốc phải phóng kéo dài về để khảo sát độ hòa tan), liều dùng thực tế khi muốn giải phóng kéo dài, các nghiên cứu khoa học hiện có của viên nén giải phóng kéo dài này (nguồn chính thống – đã được công nhận) và yêu cầu độ hòa tan của các sản phẩm tương tự/ cùng nhóm => để đưa ra được mốc thời gian và giới hạn ở các mốc thời gian. Nghe thì khó nhưng mà khó thật. Nhưng đó mới là công việc cần phải làm và tạo ra sự khác biệt cho sản phẩm.
Quay lại phương pháp đánh giá độ hòa tan của viên nén giải phóng kéo dài Paracetamol:
Phương pháp 1: áp dụng cho viên nén bao bằng màng gelatin có yêu cầu giới hạn như hình sau:
Phương pháp 2: Nếu áp dụng phương pháp 2 thì cần ghi trên nhãn thuốc là Thuốc đạt yêu cầu độ hòa tan theo USP phương pháp 2.
Yêu cầu về độ hòa tan của viên nén giải phóng kéo dài Metformin:
Với viên nén giải phóng kéo dài Metformin thì lại có chút đặc biệt, nó có tới tận 13 phương pháp thử và đánh giá kết quả độ hòa tan
Cụ thể của 13 phương pháp thì các bạn xem trong file tiêu chuẩn ở bên trên. Pharma Labs sẽ ví dụ 1 trường hợp cụ thể là Phương pháp 1:
Thuốc yêu cầu với viên nén giải phóng kéo dài Metformin 500mg: sau 1 giờ phải hòa tan được 20 – 40%, sau 3 giờ phải hòa tan được 45 – 65% và sau 10 giờ thì phải hòa tan được ít nhất 85%.
Trên đây là phân loại các viên nén giải phóng biến đổi và phân tích công thức, quy trình, tiêu chuẩn của viên nén phải phóng kéo dài. Các bạn thấy hay thì hãy like, share và comment nhé.
Cập nhật các thông tin và bài viết mới nhất tại page Pharma Labs:
https://www.facebook.com/pharmalabs.rd Và kênh Youtube:
https://www.youtube.com/channel/UCzDND2lXy7whjG4UVauDvBA
